北京时间9月17日凌晨，2021-22赛季欧联杯小组赛首轮结束全部争夺，8支种子球队悉数亮相，其中萨格勒布迪纳摩、拉齐奥、布拉加和那不勒斯等4支球队先后翻车，无缘开门红。
萨格勒布迪纳摩主场0-2不敌西汉姆联。本赛季，这支克罗地亚豪门在欧战赛场连遭重击。欧冠附加赛，面对摩尔多瓦弱旅谢里夫，竟然意外出局；欧联杯首战，主场对阵英超劲旅西汉姆联，7次攻门无一射正，2次低级失误直接葬送比赛。
拉齐奥客场0-1不敌加拉塔萨雷。一支总身价3.26亿欧元的意甲2冠王，一支身价刚刚突破1亿欧元的土超霸主。原本一场悬念不大的对决被一粒诡异的乌龙球打破平衡，门将斯特拉科沙成为了“蓝鹰”的罪人。
布拉加客场1-2惜败贝尔格莱德红星。这场比赛的结果同样让人意外。作为上赛季葡萄牙杯冠军，他们上一次在欧联杯赛季首战输球还是15年前，当时球队0-3完败荷甲球队阿尔克马尔。
那不勒斯客场2-2战平莱斯特城。根据FiveThirtyEight预测，那不勒斯是本赛季欧联杯头号夺冠热门。但他们首场比赛就要面对昔日英超冠军莱斯特城。最终，球队在2球落后的情况下，凭借奥斯梅恩梅开二度+绝平，艰难拿到1分。
此外，前欧冠冠军、苏超霸主凯尔特人也惨遭逆转，他们在客场2-0领先的大好局面下崩盘，被皇家贝蒂斯连入4球，最终3-4落败。
